肺間質纖維基質重建與肺纖維化的研究進展

時間：2025-11-24 22:34:52 碩士畢業論文

肺間質纖維基質重建與肺纖維化的研究進展

　　肺間質纖維基質重建與肺纖維化的研究進展【1】

肺間質纖維基質重建與肺纖維化的研究進展

　　【摘要】肺纖維化(Pulmonary fibrosis,PF)是多種原因引起的以成纖維細胞(Fibroblast,Fb)增殖、MMPs/TIMPS系統平衡被破壞，大量細胞外基質(Extracellular matrix,ECM)聚集為特征的疾病。

　　它是許多慢性肺疾病的結局，其病理特點是長期慢性肺部炎癥及肺泡持續性損傷，ECM反復破壞、修復、重構和膠原過度沉積。

　　肺纖維化的發生是一個復雜的過程，在間質增生、肺纖維化階段，機體抗損傷性修復也在進行之中，主要表現為基質重建。

　　目前，預防和逆轉肺間質纖維化，以控制肺組織的重構，己成為國內外的研究熱點。

　　本文以肺間質纖維基質重塑與肺纖維化的研究進展作一綜述。

　　【關鍵詞】肺纖維化;基質重建

　　作者單位：421001 湖南省衡陽南華大學附屬第二醫院

　　Kogan等[1]研究了IPF的肺組織重建機制。

　　發現肺組織重構與肺纖維化的發生是一個復雜的過程,參與的因素較多，如細胞因子,細胞間基質的改變,纖維細胞的增殖等。

　　肺纖維化階段主要表現為基質重建即肺成纖維細胞異常增殖，ECM的過度沉積。

　　由肺纖維化的早期損傷降解階段發展而來。

　　現階段肺間質纖維基質重建以成纖維細胞、膠原、MMP/TIMP、 TGF-β的作用最受人們重視。

　　1 成纖維細胞與基質重建和肺纖維化的關系

　　肺成纖維細胞(fibro-blast，LF)是肺纖維化發展過程中合成和分泌細胞外基質(Extracellular medium，ECM)的主要效應細胞。

　　其過度增生及合成膠原增多為纖維化期的主要特征。

　　LF在肺纖維化過程中有著重要的作用。

　　LF幾乎能合成全部有ECM降解活性的基質金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制劑(TIMPs)。

　　新的觀點認為，在IPF的發病最初就有成纖維細胞灶的形成，伴或不伴間質性炎癥，最終形成肺纖維化[2]。

　　成纖維細胞灶主要由成肌纖維細胞(Myofibroblasts)構成，后者是肺纖維化發病和進展過程中細胞外基質的主要來源,兼具成纖維細胞和平滑肌細胞的性質。

　　各種原因通過不同的方式和途徑作用于肺成肌纖維細胞,形成肺纖維化。

　　LF主要是通過自身的異常轉型增殖形成肺的成纖維灶和大量分泌ECM，介導ECM的大量沉積并逐漸取代正常的肺細胞組織，引起肺部結構的異常重塑。

　　肺纖維化過程中，眾多細胞因子對FB的增殖轉型起著重要的調控作用。

　　其中TGF-β1是促進成纖維細胞(myofibroblast，MB)激活向肌成纖維細胞轉化的關鍵因子[3]。

　　Smads通路是成纖維細胞-肌成纖維細胞的轉化的主要通路。

　　在多種細胞因子及自身還可以通過作用于一些其他的細胞或刺激自身共同作用下，LF轉型分化為MB，大量分泌ECM，同時由于MMPs/TIMPS系統平衡被破壞，導致ECM異常聚集。

　　成纖維細胞和肌成纖維細胞合成并且釋放大量各型膠原。

　　如肺內Fb合成Ⅳ型膠原可能是通過TGF-β1/Smad依賴的信號途徑實現的[4]。

　　并通過下調MMPs(Matrix met alloproteinase，MMPs)和上調組織金屬蛋白酶抑制物(Tissue inhibitor ofmet alloproteinases，TIMPs)抑制膠原降解。

　　Ⅳ型膠原的反復產生和降解在肺纖維化啟動過程中發揮重要的作用[5]。

　　2 TGF-β與基質重建和肺纖維化關系

　　2.1 TGF-β與肺纖維化4 在TGF-β家族中參與纖維化的主要是TGF-β1。

　　TGF-β1是目前已知的對膠原合成最直接和有效的刺激劑，被認為是致纖維化的關鍵性細胞因子[6]。

　　肺內高濃度TGF-β1會導致肺組織細胞外基質沉積顯著增加[7]。

　　而其從細胞膜到細胞核的細胞內信號轉導是由Smad蛋白所介導的。

　　TGF-β1致肺纖維化機制主要包括:①大量資料證明TGF-β1/smad3途徑導致纖維化，給予smad3敲除的大鼠注射活性TGF-β1因子，由于阻礙了TGF-β1誘導基質基因、組織蛋白酶抑制劑(TIMP-1)的表達，從而阻礙基質積聚，不會促進瘢痕形成和纖維化發生[7]。

　　反之，未敲除smad3的大鼠出現明顯肺纖維化。

　　Smad3在炎癥向慢性纖維化進展中發揮了重要作用[12],在炎癥的早期階段和修復階段是下調的，而在膠原表達階段是上調的。

　　②在嚙齒動物的實驗模型中TGF-β1的過分表達可以導致蛋白酶抑制因子，例如金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的調節，最終導致基質的異常積聚和纖維形成。

　　③TGF-β1對ECM生成和沉積有強有力的調節作用，它能調節平滑肌細胞增殖、誘導成纖維細胞轉化為肌成纖維細胞從而產生ECM，并且能夠刺激肺成纖維細胞有絲分裂及ECM的合成和沉積，調節細胞黏附和細胞之間的相互作用，而ECM對細胞的增殖和分化也具有控制作用，并且TGF-β1可能是通過ECM實現其對細胞的雙向調節。

　　因此,TGF-β1可增強膠原合成、促進FB向肌成纖維細胞(myofibroblast, MF)轉化導致ECM合成和沉積,共同誘導肺纖維化發生。

　　研究表明[8]，其致纖維化的作用即促進膠原基因轉錄的分子機制與Smad家族的信號轉導有關。

　　Smad基因編碼的蛋白都是TGF-β家族的特異性細胞內信號轉導分子。

　　此外，TGF-β1還通過介導的ERK通路：絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase MAPK)家族ERK1/2信號通路密切相關,兩者共同調控相應的靶分子轉錄而致肺纖維化。

　　2.2 TGF-β1調節MMP/TIMP MMPs和TIMPs基因表達是受多種細胞因子、生長因子等的調控，如TNF-α可以誘導成纖維細胞MMP-9和膠原酶表達，TGF-β在轉錄水平和轉錄后水平上調MMP-2和TIMP-1，但對MMP-1、-3和TIMP-2表達則具有下調作用。

　　正常細胞外基質的代謝有賴MMPs/TIMPs系統的平衡，已有研究證實，TGF-β1通過調節MMP/TIMP在IPF中起重要作用。

　　TGF-β能顯著增加成纖維細胞和角質細胞的MMP-2、MMP-9的表達同時下調TIMP-2的表達，可能在肺纖維化的發生發展過程中起重要作用。

　　楊沖禹等[9]研究觀察了TGF-β1轉基因小鼠肺組織中TGF-β1表達及其對MMPs/TIMPs系統活性的影響，以及MMPs/TIMPs系統表達紊亂與肺纖維化發生的相關性。

　　結果發現轉基因小鼠肺組織內高水平TGF-β1蛋白抑制了MMP-9表達，對MMP-2、MMP-3和MMP-13表達無顯著影響，顯著增加TIMP-1、TIMP-2和，TIMP-3表達。

　　Liu等[10]亦研究表明：TGF-β1能夠調節MMP-9和TIMPs的表達，而且這種調節作用具有顯著的細胞/組織特異性。

　　如在人肺來源的成纖維細胞中，TGF-β1能夠經Smad7信號通路抑制MMP-9的表達。

　　可見，肺內高濃度的TGF-β1通過抑制MMP-9表達，及增加TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3表達，使MMPs/TIMPs平衡向TIMPs傾斜，導致肺組織中出現一個降解低下的微環境，減少細胞外基質降解，增加膠原、纖粘蛋白和彈性蛋白等細胞外基質沉積，導致肺纖維化的產生。

　　3 MMPs/TIMPs與基質重建和肺纖維化的關系

　　近年研究表明，MMP和TIMP局部表達失衡，可在肺部產生不利于ECM的降解，導致肺泡間質ECM過度沉積[11]。

　　MMPs/TIMPs比例平衡一旦在調控基質重塑過程中遭到破壞，就會導致肺纖維化，此觀點在一些研究中己得到部分證實。

　　MMPs/TIMPs系統對細胞外基質重建具有重要的調控作用。

　　基質金屬蛋白酶(MMPs)是分解細胞外基質的主要酶類，基質金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPS)則特異性的抑制MMPs對ECM的分解作用。

　　MMPs/TIMPS系統是控制ECM代謝平衡的關鍵系統。

　　MMPs及TIMPs在肺纖維化形成過程中的作用比較復雜。

　　在不同原因及不同時期的肺纖維化時，MMPs及TIMPs活性和表達形式可能不同。

　　在肺纖維化形成早期以炎性損傷為主，MMPs和TIMPs呈同步升高。

　　早期MMPs主要產生肺損傷作用。

　　在肺纖維化階段主表現為基質重建，MMPs的活性可隨病情發展逐漸降低;TIMPs作用也上調，可抑制MMPs的活性。

　　MMPs/TIMPs的失衡，減少ECM的降解，從而引起ECM積聚和沉積，發展為肺纖維化。

　　章巍等[12]在博來霉素誘導肺纖維化形成過程中，發現早期肺組織的病理學變化以肺泡炎癥為主，肺組織內MMP-2/9活性增高;后期以纖維化為主，肺組織基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1/2(TIMP-1/2)表達明顯增加，MMP-2/9活性則有所下降。

　　MMP-9和TIMP-1參與了肺纖維化中肺組織的重構,尤其在特發性肺纖維化發病過程中。

　　研究亦表明肺損傷的早期MMP活性增強，破壞了細胞的基質;其TIMP相應增加，TIMP在肺纖維化期活性增強，抑制了肺組織正常的修復和膠原的降解，導致間質纖維化發生。

　　在肺纖維化形成過程中，MMP在早期的損傷階段參與了ECM和基底膜的降解，在后期的修復階段對肺組織結構的重塑起重要的調節作用。

　　可見，早期MMP/ TIMP比值升高及后期MMP/ TIMP比值的降低均可促進纖維化的形成。

　　這提示MMP/TIMP比例失衡在肺纖維化形成中具有重要作用。

　　許多MMPs的成員與肺纖維化的發生和發展有密切關系，如MMP-7被發現是肺纖維化發生的重要因素之一。

　　MMP1在炎性損傷階段表達是可能是增高的，而在肺纖維化修復階段基質重建過程中的活性是降低的，而MMP7在基質重塑中活性是增高的。

　　Zhou等[13]研究了IPF和結節病患者血清和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中MMP-1和MMP-7的變化。

　　結果發現。

　　肺纖維化早期MMP-1高于健康對照組，亞臨床肺間質性疾病患者的血清和BALF種MMP-7高于健康對照組，肺纖維化階段MMP-7含量則更高。

　　因此，推斷MMP-1主要在早期肺纖維化炎性細胞浸潤階段升高。

　　然而MMP-7在肺纖維化階段基質重建中高于炎癥細胞階段。

　　且MMP-7可能為IPF臨床嚴重程度的生物標志。

　　當然，判斷IPF的嚴重程度，還需結合患者的臨床特征。

　　除了MMP-7之外，還有多種已被發現的MMP成員，通過與MMP-7相似的機制參與組織的重構，在肺纖維化中有重要的作用。

　　綜上所述。

　　MMPs/TIMPs在肺纖維化過程中發揮重要作用，某些具體作用機制還有待進一步研究。

　　近年研究認為抑制損傷階段MMPs的過度表達、纖維化期TIMPs的過度產生，將是阻止纖維化基質重建的重要途徑之一，有望為肺間質纖維化治療提供新的思路。

　　肺纖維化是一種慢性進行性疾病，其病因復雜、發病機理尚不十分清楚，其發病機制的許多環節還未完全明確，總而言之，肺組織重構和肺纖維化并不是兩個分開的過程，都有大量的細胞因子和眾多的因素參與進來。

　　目前人們為了控制肺組織的重構和對抗肺纖維化的發生，采取了多種措施,但還沒有理想的治療方法。

　　進一步研究肺組織重構和肺纖維化的發生機制，將會為臨床提供更好的治療和預防肺纖維化的方法,意義深遠。

　　參考文獻

　　[1] Kogan EA, Tyong FV, Demura SA. The mechanism of lung tissue remodeling in the progression of idiopathic pulmonary fibrosis. Arkh Patol, 2010, 72(4): 30-36.

　　[2] Selman M, Thannickal V J, Pardo A, et al. Idiopathic pulmonary fibro-sis: pathogenesis and therapeutic approaches. Drugs, 2004, 64(4): 405-430.

　　[3] Willis B C, Borok Z. TGF-beta-induced EMT: mechanisms and im-plications for fibrotic lung disease. Am J Physiol Lung CellMol-physio, 2007, 293(3): 525-534.

　　[4] Tian Y C, Chen Y C, Hung C C, et al. J Am Soc Nephrol, 2006, 17(10): 2792-2798.

　　[5] Fligiel S E, Standiford T, Fligiel H M, et al. Human Pathol, 2006, 37(4): 422-430.

　　[6] Yussef H, Andrea PM, Domicnic TK, et al. Host predisosition by endogenous Ttransforming Growth Factor-β1overexpression promotes pulmonary fibrosis following bleomycin injury.Inflamm(Lond), 2007, 4: 18.

　　[7] Gao J, Liu PQ. Connective tissue growth factor and its role in car-diovascular disease. Med Recap, 2006, 12(20): 1219-1221.

　　[8] Kamaraju A K, Roberts A B. Role of Rho/ROCK and p38 mAP ki-nase pathways in transforming growth factor-beta-mediated Smad-dependentgrowth inhibition ofhuman breast carcinoma cellsin vi-vo. JBiolChem, 2005, 280(2): 1024-1036.

　　[9] 楊沖禹, 劉莉, 張濤, 等. 基質金屬蛋白酶及其組織抑制物在小鼠肺纖維發生中的作用.中華內科雜志, 2006, 45(7): 589-590.

　　[10] Liu R, Ahmed KM, Nantajit D, et al.Therapeutic effects of a-lipoic acid on bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats. Int JMol Med, 2007, 19: 865-873.

　　[11] Wynn T A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. Pathol, 2008, 214(2): 199-210.

　　[12] 章巍, 劉新民, 李海潮, 等. 博來霉素致大鼠肺纖維化模型肺組織MMP-2、MMP-9、MT1-MMP及TIMP-1、TIMP-2的表達. 北京大學學報(醫學版), 2002, 34(6): 716.

　　[13] Zhou LF, Jiang L, Li ZH, Kang J. Change of matrix met alloproteinase-1 and matrix met alloproteinase-7 in serum and bronchoalveolar lavage fluid of patients with idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, 2010, 33(6): 441-444.

　　肺間質纖維化的中醫藥研究進展【2】

　　【關鍵詞】肺纖維化;中醫藥;進展

　　肺間質纖維化以大量的成纖維細胞聚集、細胞外基質沉積并伴有炎性病變和損傷所致組織結構破壞為特征，是以彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂最終導致肺間質纖維化為特征的疾病。

　　肺纖維化的發病率和病死率都在逐年增高，在治療上，目前西醫仍以糖皮質激素及免疫抑制劑治療為主，但效果不理想，且長期大劑量使用副作用明顯。

　　肺纖維化是現代醫學的概念，祖國醫學無此名的記載，現代醫家根據臨床表現將其歸為“肺痿”、“肺痹”、“肺脹”、“喘證”、“短氣”、“咳嗽”、“痰飲”等疾病的范疇。

　　近年來，中醫藥在防治肺間質纖維化方面取得了較好的效果，越來越多的單味中藥或是有效單體和復方藥被發現能改善患者的臨床癥狀，緩解疾病的進程。

　　本文就近年來中醫藥治療肺間質纖維化研究進展綜述如下：

　　1病因病機研究

　　本病的發病機制復雜，難以用單一的病因病機來闡釋，綜觀近幾年的論述，很多學者認為其病機多系本虛標實、虛實夾雜。

　　楊超等[1]認為痰瘀交錯是肺纖維化的基本病機。

　　荊陽等[2]通過對肺間質纖維化的病因病機研究，提出了“毒邪致絡病”學說，該學說認為，毒邪瘀阻絡脈正是絡脈病患病深，病情重，病勢纏綿難愈的機緣所在。

　　2辨證分型論治研究

　　肺間質纖維化現無統一的中醫辨證分型標準，眾多學者見解各不相同：焦揚等[3] 根據臨床觀察,將本病分為五個證候:1、氣虛肺痹證，治以補益肺氣，活血宣痹;2、陰虛肺痹證，治以補肺養陰，通絡開痹;3、絡阻肺痹證，治以益氣活血，通絡止痛;4、痰熱肺痹證，治以清肺化痰，扶正祛邪;5、精虧肺痹證，治以益氣補肺，固腎納氣。

　　趙克明等[4] 將特發性肺間質纖維化分為五型辨證論治：1、肺燥津傷型，治宜滋陰清熱，潤肺生津;2、氣陰兩虛型，治宜補益肺氣，化痰養陰;3、肺氣虛冷型，治宜溫益肺氣，化飲止咳;4、肺腎氣虛兼血瘀型，治宜補益肺腎，活血化瘀;5、肺腎氣虛兼痰熱型，治益補益肺腎，清熱化痰。

　　3單味中藥及有效單體的研究

　　3.1川芎嗪：

　　川芎嗪是從川芎中分離的四甲基吡嗪。

　　李江等[6-7]認為降低肺纖維化大鼠轉化生長因子-β1(TGF-β1)的表達，并抑制Ⅰ-型膠原(Col-Ⅰ)、Ⅲ-型膠原(Col-Ⅲ)及層粘連蛋白(LN)的表達，減少細胞外基質積聚，可能是川芎嗪注射液治療肺纖維化的作用機理之一。

　　江茵等[8]通過研究認為川芎嗪能通過抑制結締組織生長因子的表達，從而抑制肺組織中膠原沉積，達到抑制肺纖維化作用。

　　崔娜等[9]通過研究認為川芎嗪可通過調節肺纖維化大鼠體內的自由基水平，減輕自由基對肺組織結構的氧化損傷，從而起到防治肺纖維化作用。

　　3.2丹參

　　丹參總酚酸是從丹參中分離出來的水溶性部位，林軍等[9]研究后認為丹參總酚酸對實驗性大鼠肺纖維化有一定的治療作用。

　　丹參酮ⅡA是丹參的有效提取物，李廣虎等[10]研究認為丹參酮ⅡA可能通過抑制TGF-β1的表達，從而增加肺組織對放射性損傷的耐受，使炎癥及纖維化病變減輕。

　　3.3苦參堿

　　苦參堿是中藥苦參的有效成分，戴友平等[11]通過以血管緊張素-Ⅱ(AngⅡ)誘導的人胚肺成纖維細胞(HFL-Ⅰ)為研究對象，進行不同濃度的苦參堿(Mat)作用48小時后，采用四氮唑鹽(MTT)法檢測Mat對HFL-Ⅰ增殖的影響，結果顯示在一定范圍內，苦參堿以濃度依賴方式抑制AngⅡ誘導的HFL增殖，從而發揮抗纖維化作用。

　　3.4其他

　　學者研究發現，當歸、燈盞花素、蟲草菌粉及龍血竭等均能抑制肺纖維化的形成[12-15]，其作用可能是通過抑制TGF-β1的表達，以減少膠原的合成。

　　4中藥復方的研究

　　目前抗纖維化的復方研究，已從過去單純的活血化瘀類方發展到扶正化瘀，解毒化瘀，補益肺脾腎虛，宣痹通絡，清解郁熱等多種治法方藥的研究。

　　4.1活血化瘀類

　　復方鱉甲軟肝方由鱉甲，當歸，三七，冬蟲夏草，黃芪，板藍根，連翹等中藥組成。

　　段斐等[16]認為復方鱉甲軟肝方能通過調節肺纖維化大鼠體內自由基水平，減輕自由基對肺組織結構的氧化損傷，調節肺組織蛋白中IκBa的表達，進而抑制NF-κB的表達，還能抑制肺泡細胞和間質細胞中的Bax(一種促進凋亡因子)蛋白的活性，上調Bcl-2(一種凋亡抑制因子)蛋白的活性，減少纖維積聚和纖維化形成，對特發性纖維化起到一定的防治作用。

　　4.2扶正化瘀類

　　陸雄等[17]試驗發現，扶正化瘀方能顯著減低大鼠肺系數和肺組織羥脯氨酸含量，改善肺組織纖維化程度，因此，他們認為扶正化瘀方具有明顯的抗肺纖維化作用。

　　鄭潔等[18]擬定益氣化纖湯，主要成分由古方補中益氣湯合桂枝茯苓丸加味組成，該學者認為益氣化纖湯可能通過抑制TGF-β表達發揮其抗纖維化的作用。

　　4.3補益肺脾腎虛類

　　張欣等[19]通過研究認為芪丹顆粒(黃芪、丹參、川芎嗪等)可明顯減輕肺纖維化程度，其作用機制可能為降低肺組織轉化生長因子-β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)蛋白的表達，從而減少膠原的合成及沉淀，臧金萍等[20]研究發現后期應用芪丹顆粒劑對FasL及Caspase-3的表達無減輕。

　　4.4宣痹通絡類

　　李輝等[21]觀察益氣活血通絡湯(生黃芪，莪術，黨參，川芎，全蝎，杏仁等)隨證加減治療氣虛血瘀肺纖維化患者30例，治療結果見臨床癥狀減輕，胸部CT等客觀檢查顯示有一定的改善作用。

　　宋建平等[22]經研究發現金匱腎氣丸有減輕平陽霉素所致大鼠肺泡炎和纖維化程度的作用，金匱腎氣丸組肺組織中TNF-α蛋白質的表達較模型對照組明顯減少，認為抑制TNF-α過度表達可能是該藥減輕肺間質纖維化的作用機制之一。

　　5針灸治療

　　李戎等[23]為探索針灸介入肺間質纖維化防治的有效途徑，以中醫“虛”“實”結合之治、“決”“扶”同濟之法,參照古代針灸醫家灸治“肺痿”、“肺脹”治驗,選取“肺俞”、“膏肓俞”二穴進行艾灸;同時根據中醫“血實宜決之”、“宛陳則除之”(指刺血)的理論,遵循“驅邪為第一要義”的原則,選取“少商”、“商陽”刺血,與糖皮質激素治療相結合，試用于肺間質纖維化的治療，臨床療效較為滿意。

　　他們發現，針灸配合激素聯合治療，均能夠在一定程度上改善呼吸困難癥狀，對X線的表現改變也是如此,但針灸的優勢不甚明顯，若針灸聯合激素治療，改善肺功能則更為顯著。

　　6評述與展望

　　諸多學者在肺間質肺纖維化的論治和實驗研究方面做了許多探索，為肺間質纖維化的治療提供了多種新思路和新方法，顯示了中醫藥治療肺間質纖維化的前景廣闊。

　　越來越多的單味中藥或是有效單體和復方藥被發現能改善患者的臨床癥狀，緩解疾病的進程。

　　但就整體而言，中醫藥治療缺乏大規模臨床試驗證據支持，至今仍未有任何一種中醫藥能有效組織該疾病的發展。

　　所以，需要更好的發揮中醫的特長和優勢，建立客觀、準確的生存質量評估體系，并結合西醫的有關檢查結果對有效中藥進行療效機理研究，使有效中藥的使用能具有一定的重復性;進一步加強對發病機理的研究，制定統一的辨證分型標準，更深入的揭示中醫藥治療該病的本質，相信肺間質纖維化的中醫藥治療終會取得突破性進展。

　　參考文獻

　　[1]楊超，夏永良.從痰從瘀論治肺纖維化[J].中醫藥學刊，2006，24(6)：1061-1062.

　　[2]荊陽，付小燕.從毒論治肺間質纖維化[J].四川省衛生管理干部學院學報，2006，25(1)58-60.

　　[3]焦揚，周平安.肺間質纖維化的病機特點與辨病論治述要[J].中國中醫基礎醫學雜志，2007,26(10)：651-652.

　　[4]趙克明，王宇宏，席瑞. 辨證分型治療特發性肺間質纖維化淺識[J].實用中醫內科雜志，2007，21(7)：30.

　　[5]李江，武芳，黃茂等.川芎嗪注射液對博來霉素致肺纖維化大鼠轉化生長因子干預作用的研究[J].時珍國醫國藥，2007,18(6)：1288-1299.

　　[6]李江，黃茂，武芳等.川芎嗪對博來霉素致肺纖維化大鼠病理形態學及細胞外基質的干預作用[J].中華中醫藥雜志，2007,22(9)：613-615.

　　[7]江茵，李文，陳敏.川芎嗪對肺纖維化大鼠CTGF表達及膠原沉積的影響[J].中華全科醫學，2008，6(12)：1215-1216.

　　[8]崔娜，王晶晶，孫曉芳等.川芎嗪防治肺纖維化大鼠自由基損傷作用的實驗研究[J].醫學研究與教育，2010，27，(6)：22-24.

　　[9]林軍，馮一中，顧振倫等.丹參總酚酸對博來霉素致肺纖維化小鼠的治療作用[J].中草藥，2008，39(3)：400-403.

　　[10]李廣虎，李志平，徐泳等.丹參酮Ⅱ對放射性肺纖維化防止作用的實驗研究[J].中華放射腫瘤學雜志，2006，15(1)：50-54.

　　[11]戴友平，李七一，孔俊虹等.苦參堿對血管緊張素-Ⅱ誘導的HFL-Ⅰ增殖和膠原合成的影響[J].中國新藥雜志.2010，19(9)：805-812.

　　[12]蔣玉宇，曹世宏，孫子凱.當歸抗大鼠肺間質纖維化的實驗研究[J].中國微循環2006,10(5):326-328.

　　[13]杜剛軍，張碩，林海紅等.燈盞花素對博來霉素誘導小鼠肺纖維化的保護作用[J].中國藥理學通報2009;25(2)：160-163.

　　[14]楊禮騰，程德云，聶莉等.蟲草菌粉對肺纖維化大鼠肺TGF及其信號通路分子mRNA表達的影響[J].四川中醫，2006,24(2)23-25.

　　[15]聶莉，程德云，朱剛艷等.龍血竭對肺纖維化大鼠肺組織轉化生長因子β1mRNA及Ⅰ型膠原蛋白表達的影響[J].河北中醫，2010,32(7)：1071-1073.

　　[16]段斐，耿德海，許文杰等.復方鱉甲軟肝方防治肺纖維化細胞凋亡的實驗研究[J].時珍國醫國藥2008;19(2)1054-1055.

　　[17]陸雄，葉偉成，劉平等.扶正化瘀方對博來霉素誘發大鼠肺間質纖維化的干預作用[J].中國藥理通報，2008，24(1)：113-116.

　　[18]鄭潔，劉良，姜瑞姣.益氣化纖湯對博來霉素誘導的大鼠纖維化的影響[J].江西中醫學院學報，2008，20(3)：71-74.

　　[19]臧金萍，辛洪濤，王建平等.芪丹顆粒對博來霉素致大鼠肺纖維化時FasL、Caspase-3表達的作用[J].現代診斷與治療，2010,21(1)：5-8.

　　[20]李輝，李國勤等.益氣活血通絡湯治療肺間質纖維化臨床[J].中國中醫藥信息雜志，2009，16(2)：65-66.

　　[21]宋建平，劉方州等.金匱腎氣丸對肺纖維化大鼠肺組織中腫瘤壞死因子α表達的影響[J].中成藥，2006，28(1)：78-81.

　　[22]李戎，閆智勇，李文軍等.艾灸“肺俞”“膏肓”對BLMA5誘導大鼠肺纖維化的影響[J].中國針灸,2004,24(3)：204-207.

　　中醫藥治療特發性肺間質纖維化的研究進展【3】

　　【摘要】特發性肺間質纖維化是呼吸系統疑難疾病，發病率逐年上升，被稱為“慢性肺癌”。

　　目前，其治療仍處于困境，除肺移植以外，西醫尚無有效的治療措施。

　　以糖皮質激素及免疫抑制劑等為主的治療在臨床應用中作用不理想、且副作用大。

　　大量臨床及基礎研究均表明中醫藥在該病治療中多方面發揮作用，使機體陰平陽秘，在改善患者臨床癥狀、提高肺功能和生存質量方面具有優勢。

　　【關鍵詞】特發性肺間質纖維化;文獻綜述;研究進展

　　特發性肺間質纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種原因不明的，主要出現于成年人，局限于肺部的慢性進行性纖維化性間質性肺炎的一種特殊形式，其組織學和/或影像學表現為普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)[1]。

　　從1991～2003年間，IPF 的發病率估計每年增長11%，中位生存期3～5年[1]，被稱為“慢性肺癌”。

　　在臟器纖維化中，特發性肺間質纖維化有明確的診療標準，因其進展快、病死率高被稱為肺系難治疾病，列為肺移植的首選疾病之一[2]。

　　目前，IPF的治療仍處于困境，除肺移植以外，西醫尚無有效的治療措施，以糖皮質激素及免疫抑制劑等為主的治療在臨床應用中作用不理想、且副作用大。

　　大量文獻報道，中醫藥治療該病有著獨特的優勢。

　　1IPF之中醫病名

　　在中醫古代文獻中沒有與IPF相對應的病名，現代醫家有的根據其癥狀表現將之歸于“咳嗽”、“喘證”、“短氣”、“痰飲”、“肺脹”等病名中，然而隨著對本病深入認識，目前大多數醫家認為從病因病機角度考慮，將IPF歸于“肺痿”、“肺痹”的范疇是比較恰當的。

　　張仲景在《金匱要略》中首次提出“肺痿”之病名，《金匱要略肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證并治第七》曰：“熱在上焦者，因咳為肺痿，肺痿之病，從何得之?師曰：或從汗出，或從嘔吐，或從消渴，小便利數，或從便難，又被快藥下利，重亡津液，故得之。”“肺痹”之名首次見于《素問痹論》：“肺痹者煩滿喘而嘔。淫氣喘息，痹聚在肺……痹……其入臟者死。”結合IPF自身的特點及各代醫家對本病的認識，大多學者們認為其初始為六淫之邪侵犯肺臟，痰瘀毒邪閉阻肺絡，以“肺痹”為主。

　　日久氣陰漸被耗傷，肺脾腎三臟虧虛加重，肺葉攣縮，痿弱不用，同時痰瘀等標邪愈加膠結，以“肺痿”為主。

　　在其發生發展過程中，肺痹、肺痿相互影響，存在著肺痹一肺痿的臨床演變過程。

　　2IPF之中醫病因病機

　　本病病因病機錯綜復雜，醫家對其有不同的認識。

　　崔云等[3]認為在本病的初中期當屬肺痹為主，肺絡痹阻、氣陰兩虛是病機關鍵;在疾病的中晚期以肺痿為主，痰瘀阻滯、絡虛不榮是病機關鍵;在疾病的慢性遷延期，存在著肺痹與肺痿的相互轉化。

　　蘇鑫等[4]把該病分為早中晚三期，“正虛邪襲，肺失宣肅”是肺間質纖維化發生的起始病機。

　　“正氣虛虧，痰瘀阻肺”是肺間質纖維化發展期的病理關鍵。

　　“累及他臟，肺不主氣”是肺間質纖維化轉危難愈的重要原因。

　　陳云鳳等[5]認為正虛邪賊，徑入肺腎;肺絡痹阻，元氣內竭;肺痿精竭，終至出入廢而神機化滅是IPF總的病機特點。

　　張云松等[6]認為IPF患者，尤其是重癥病人，往往由于毒邪熾盛、瘀毒互結，內外合邪，相互為患，使得該病發病急、傳變快、病情危重。

　　毒邪蘊肺、瘀毒互結、正氣虧虛是重癥IPF的基本病機。

　　毒邪蘊肺是主要病因，瘀毒互結是重要病機，正氣虧虛是病理基礎。

　　鄭煒東、趙仲雪等[7]另辟蹊徑，從絡病角度闡述IPF的病因病機。

　　認為IPF以“肺虛絡瘀”為基本病機，以肺腎氣陰兩虛、血瘀阻滯為主要病理變化，以易滯易瘀、痰瘀互結、肺絡不榮為特點。

　　綜上，醫家普遍認為，正氣虧虛，痰、瘀、毒互結，痹阻脈絡，肺葉痿弱不用為本病的基本病因病機。

　　然我團隊在臨床工作中觀察大量患者，“陽氣虧虛”亦十分多見，本病應分為早、晚兩期，早期以“肺痹”為主，宗氣虧虛為其主要病機;晚期以“肺痿”為主，肺腎陽虛為其根本病機。

　　3IPF之中醫治療

　　3.1中藥組方近年來，越來越多的學者致力于中藥組方對IPF臨床治療的研究。

　　季坤等[8]認為IPF的主要病機為肺腎虧虛、氣陰兩虛、絡脈瘀阻;采用自身前后對照的方法，給予“肺痿沖劑”治療肺腎不足、氣虛血瘀型IPF患者20例，證明其在改善患者臨床癥狀、提高患者生存質量等方面，具有顯著療效。

　　楊露梅[9]將IPF患者隨機分為治療組和對照組各30例，結果顯示采用保元膠囊合常規西藥治療的治療組較單純常規西藥治療的對照組相比，臨床癥狀減輕明顯，動脈血氧提高，肺臟CT表現為磨玻璃狀、網狀或蜂窩狀陰影消失、縮小或密度減低。

　　陳云鳳等[10]采用補肺益腎、化瘀通絡之抗肺纖膠囊治療的治療組，與口服強的松的對照組相比，有一定改善IPF患者臨床癥狀、呼吸困難評分、肺功能中的DLCO和提高PaO2的作用。

　　周明萍等[11]研究表明，與采取針對性的常規治療措施的對照組相比，在常規治療方案的基礎上應用具有補肺益腎功效的中藥進行聯合治療IPF所致慢性呼吸衰竭患者，研究組患者的總有效率(90.32%) 明顯高于對照組(67.74%) (P<0.05) 。

　　在治療后動脈血氧飽和度(SaO2)、血氧分壓(PaO2)、血二氧化碳分壓(PaCO2)碳酸氫根(HCO3)、pH等血氣主要指標均較治療前明顯改善，且研究組的改善程度明顯優于對照組(P<0.05)。

　　徐艷玲等[12]使用隨機平行對照方法，將77例門診患者按隨機數字表法分為兩組。

　　對照組38例強的松、抗氧化劑。

　　治療組39例補益肺腎活血方(太子參、麥冬各15g，黃芪40g，山萸肉、浙貝、當歸、川芎、赤芍、鱉甲各15g，等)，1劑/d，水煎300ml，口服100ml/次，3次/d;西藥治療同對照組。

　　結果顯示，治療組總有效率71.42%;對照組總有效率37.14%;治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)。

　　治療組FVC、DLCO、 PaO2均明顯改善(P<0.05); FVC、DLCO改善治療組優于對照組(P<0.05)。

　　表明補益肺腎活血方對于治療IPF有一定作用。

　　方洵等[13]將20例IPF患者隨機分為參附湯組和強的松組，分別給予口服健脾補肺，化痰止咳，化瘀散結之參附湯和強的松治療，分別測定支氣管肺泡灌洗液( BALF)中TGF-β1和TNF-α的濃度，并觀察中性粒細胞的比例和臨床指標。

　　結果顯示參附湯組與強的松組在患者 BALF中TGF-β1和TNF-α的濃度以及中性粒細胞的比例均有下降。

　　表明參附湯同樣可以抑制肺內炎癥反應，且副作用較少。

　　張雪[14]認為IPF的本質為本虛標實，基本病機為正虛邪滯，肺絡痹阻。

　　采用益氣、活血、化痰之達絡肺仙飲聯合強的松與單獨口服強的松相比，臨床癥狀、體征、肺功能的改善均優于單獨口服強的松。

　　于龍[15]采用加味麥門冬湯(麥冬35g，清半夏5g，人參15g，炙甘草15g，粳米20g，大棗3枚、黃芪30g，五味子15g，山萸肉15g，蛤蚧15g，川芎15g，地龍10g)協同西醫常規治療可有效緩解IPF患者的癥狀及肺功能，且優于常規西醫治療。

　　3.2單味中藥及其提取物冬蟲夏草是我國傳統的名貴中藥，含有核苷、多糖、甾醇、氨基酸等多種活性成分，傳統中醫認為有補益功效，具有免疫調節、抗腫瘤、降血糖、抗氧化等多種藥理作用。

　　熊智等[16]在臨床工作中采用冬蟲夏草治療1例 IPF 患者，發現可使病情逆轉，復查胸部 CT明顯好轉，血氣分析及肺功能恢復正常。

　　苦參堿、氧化苦參堿和苦參素是苦參生物堿和黃酮類的主要藥理成分。

　　苦參堿對常氧及低氧下人肺成纖維細胞 MRC-5 細胞有增殖抑制作用，且濃度依賴性抑制 CTGF、缺氧誘導因子 -1α表達起抗纖維化作用。

　　賈莉[17]應用苦參聯合強的松治療肺纖維化患者，結果表明苦參可明顯改善患者臨床癥狀及肺功能，但對高分辨率 CT 改善無影響。

　　甘草酸二銨是甘草分離篩選出的α 體甘草酸二銨鹽，具有較強的抗生物氧化、抗炎、保護細胞膜的作用。

　　甘草酸二銨化學結構上與醛固酮的類固醇環相似，從而發揮類固醇樣作用，但無皮質激素的不良反應。

　　王磊[18]采用甘草酸二胺治療IPF，與口服潑尼松相比較，治療 IPF 有效，能降低血清 HA、PCⅢ濃度，具有抗肺間質纖維化作用，且副作用較小。

　　銀杏葉提取物是一種作用廣泛、副作用較少的天然藥物，銀杏的主要成分有黃酮類、萜類等，現代藥理學認為其具有抑制血小板聚集，改善血液流變狀態，抑制炎癥，抗過敏和免疫調節等作用，中醫學認為其具有活血止痛，斂肺平喘的作用。

　　管月帆[19]在常規治療的基礎上加服銀杏葉片。

　　結果顯示銀杏葉片治療IPF具有良好的療效，其作用機理可能與下調 TGF-β1、TNF-α 和 MMP-9 表達水平有關。

　　3.3中醫外治法對于IPF中醫外治方面研究甚少。

　　曾正英等[20]進行臨床研究表明，采用中藥浴足合并中西醫結合護理的方法護理IPF患者，能夠有效地緩解IPF患者焦慮抑郁情緒，提高肺功能，從而促進患者生活水平的提高。

　　4IPF之名家經驗

　　周平安教授[21]認為IPF屬肺痹，瘀血與痰濕為痹阻于肺絡的基本病理產物，氣虛無力推動肺絡的血瘀痰濕為其基本病機。

　　辨證治療以益氣活血、通絡開痹為主，并常選擇現代藥理中具有明確的逆轉纖維化的藥物及具有調節免疫功能的藥物，其主要代表方為民間驗方“三兩三”(生黃芪 30g，金銀花30g，當歸30g，生甘草9g)加減。

　　晁恩祥教授[22]認為IPF總由肺虛，津氣大傷，失于濡養。

　　其病位在肺，久病肺虛及腎，金不生水，腎氣不足，氣不生津，肺失濡養，本病日久，累及血分，氣陰虧虛，瘀血阻滯。

　　肺虛血瘀存在于整個病程各個時期。

　　并制定了調理肺腎、益氣活血、宣肺平喘的治療總則。

　　李國勤教授[23]認為IPF的主要病機為宗氣虧虛、肺絡痹阻。

　　通達其痹阻的肺絡是 IPF 治療的根本目的。

　　基于以上，李教授用藥獨樹一幟，仿效東垣補氣升陽之法，重用黃芪、紅景天之品培補宗氣以扶正。

　　吸收葉天士、張仲景治療絡病的經驗，以辛味藥物和蟲類藥物相配伍，剔除瘀滯，通達經脈。

　　劉建秋教授[24]認為其主要病機為本虛標實，肺腎兩虛為病之本，痰、瘀為病之標，并以此提出了“益氣養陰、補肺健脾益腎、化痰祛瘀通絡”的治則。

　　在治療上亦有自己的獨到之處：益氣養陰以固其本，祛痰平喘以清其源，祛瘀通絡以通其滯，補腎納氣以培其元，培土生金以助其運。

　　5小結

　　特發性肺間質纖維化是呼吸系統疑難病，發病率逐年上升，臨床及基礎研究均表明，中醫藥在該病治療中多方面發揮作用，使機體陰平陽秘，在改善患者臨床、提高肺功能和生存質量方面具有優勢。

　　我團隊近年來根據地區優勢發掘民族特色中藥對該病的治療進行研究，望對該病的治療提供一些新思路。

　　參考文獻

　　[1]Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al.An official ATS / ERS / JRS / ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183：788-824.

　　[2]侯顯明，于潤江.間質性肺病學[M].北京：人民衛生出版社，2003：6.

　　[3]崔云，王書臣，苗青.特發性肺間質纖維化的病因病機思路與探討[J].北京中醫藥，2012，2，31(2)：112-113.

　　[4]蘇鑫，潘浩.中醫對特發性肺間質纖維化三期病因病機及治療原則的探究[J]. 中醫藥信息，2014，9，31(5)：119-121.

　　[5]陳云鳳.補肺益腎、化瘀通絡法治療特發性肺間質纖維化的中醫理論探討[J].中國中醫藥現代遠程教育，2013，9，11(18)：1-2.

　　[6]張云松，朱曉林.從解毒化瘀扶正法論治重癥特發性肺間質纖維化[J]. 遼寧中醫雜志，2013，40(1)：61-62.

　　[7]鄭煒東，龐立建，劉創，等.從絡論治特發性肺間質纖維化探析[J].山東中醫雜志，2015，7，34(7)：493-494，518.

　　[8]季坤，史利卿.“肺痿沖劑”治療特發性肺間質纖維化20例臨床療效觀察[J].遼寧中醫藥大學學報，2013，4，15(4)：65-68.

　　[9]楊露梅.保元膠囊治療特發性肺間質纖維化療效觀察[J]. 現代中西醫結合雜志，2012，12，21(35)：3880-3881.

　　[10]陳云鳳，劉洪，李群英，等.補肺益腎、化瘀通絡法治療特發性肺間質纖維化的臨床研究[J]. 中華中醫藥雜志，2014，9，29(9)：3030-3032.

　　[11]周明萍，趙艷，林文燕.補肺益腎法治療特發性肺間質纖維化所致慢性呼吸衰竭[J]. 中國實驗方劑學雜志，2014，2，20(4)：192-195.

　　[12]徐艷玲，趙克明，鄭忻，等.補益肺腎活血方聯合西藥治療特發性肺間質纖維化(IPF)隨機平行對照研究[J]. 實用中醫內科雜志，2013，27(10)：43-46.

　　[13]方洵，周寧，王俊明，等.參附湯加味治療特發性肺纖維化臨床研究[J]. 四川中醫， 2015，33(5)：72-73.