復方薄荷腦滴鼻液的制備及檢驗改進
復方薄荷腦滴鼻液的制備及檢驗改進
[摘要]目的：改進復方薄荷腦滴鼻液的制備及檢驗方法。
方法：配制方面：采用共研法制備復方薄荷腦滴鼻液;檢驗方面：微生物限度檢查時，供試液制備先加乳化劑乳化，而樟腦鑒別則采用紫外分光光度法。
結果：制得的復方薄荷腦滴鼻液符合要求;微生物限度檢查時，供試品先加乳化劑可得到理想的供試液，而液狀石蠟的質量對樟腦的鑒別確有影響，且不同廠家、不同批號的液狀石蠟對其干擾不同。
結論：此制備方法簡便可行，省時省力;檢驗方面，用同一廠家、同一批號的液狀石蠟同濃度稀釋，作空白對照液，可消除檢驗干擾，或配制時采用新開封的液狀石蠟，亦可使檢驗達到要求。
[關鍵詞]滴鼻液;制備;液狀石蠟;樟腦;鑒別
復方薄荷腦滴鼻液是醫院臨床常用的耳鼻喉科制劑,主要用于治療干燥性和萎縮性鼻炎。
它的主要成分為薄荷腦和樟腦，溶劑為液狀石蠟，其制法及性狀、鑒別方法在《中國醫院制劑規范》(下簡稱《規范》)西藥制劑第二版中均有收載。
然而，根據《規范》，我院在復方薄荷腦滴鼻液的配制及檢驗過程中，發現結果并不理想，常不符合規定。
為此，我們查閱了大量資料，對其配制及檢驗方法作了一些改進。
1 儀器與試劑
TU-1800紫外可見分光光度計(北京普析通用儀器有限責任公司);乙醇(分析純.廣州化學試劑廠,批號:20041001-2);樟腦(藥用.廣州市黃埔化工廠，批號：20040915);薄荷腦(藥用.中南藥業有限公司，批號：20030515);軟質液狀石蠟(醫藥用.杭州煉油廠出品，批號：20041105及江西德成制藥有限公司，批號：020902);復方薄荷腦滴鼻液(本院配制)。
2 方法與結果
2.1 在配制方面
根據《規范》，在配制復方薄荷腦滴鼻液時，將薄荷腦及樟腦二者直接加入液狀石蠟，待其自然溶解，搖勻，即得。
我們嘗試此法，發現其耗時長，澄明度亦不好，顯渾濁。
通過摸索，發現利用薄荷腦與樟腦相遇會液化的特點，將薄荷腦與樟腦先共研成透明液體狀，再添加液狀石蠟至全量，即可得到如《規范》“性狀”中描述的無色澄明油狀液體，前提仍是配制中所用的器具保持干燥。
此法亦在陳艷等[1]人的“制備方法比較”中得到證實。
2.2 檢驗方面
2.2.1微生物限度檢查其特別之處在于供試品的制備方面。
本品按常規需檢查其細菌總數、霉菌總數及不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌。
因其溶劑為液狀石蠟，為油脂性基質的供試品，親水性弱，與稀釋劑不能混勻,故必須先加乳化劑混勻,再加稀釋劑使之轉化為油/水型乳液，從而使藥物及微生物也隨之均勻分散于供試液中,為準確量取供試液提供條件。
所以制備時，宜取供試品5 ml，加入溶化的(溫度不超過45℃)無菌混合物：5 g司盤80、3 g單硬脂酸甘油酯、10 g聚山梨酯80于燒杯中，用無菌玻棒攪拌成團后，慢慢加入45℃的pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液至100 ml，邊加邊攪拌，使供試品充分乳化，制成1∶20的供試液[2]。
其中細菌總數以營養瓊脂培養基計數;霉菌總數以玫瑰紅鈉瓊脂培養基計數;控制菌方面：大腸埃希氏菌以膽鹽乳糖培養基和MUG培養基檢測，必要時加曙紅亞甲藍瓊脂培養基或麥康凱瓊脂培養基平板聯合檢測;金黃色葡萄球菌可以營養肉湯培養基加甘露醇氯化鈉瓊脂培養基或卵黃氯化鈉瓊脂培養基平板檢測;銅綠假單胞菌則可以膽鹽乳糖培養基與溴化十六烷基三甲銨瓊脂培養基平板檢測。
以上控制菌檢查中，若有疑似菌落，均需作進一步的分離、純化、染色鏡檢等相關確認試驗，以免錯檢或漏檢。
2.2.2鑒別根據《規范》，薄荷腦的鑒別反應無異常，而樟腦的鑒別則常出現不符合規定的情形：不但其最大吸收峰時有偏移，且隨放置時間的延長，其峰值有降低趨勢，有時甚至裂解成細小峰。
為找到原因，我們做了不少相關的實驗，現介紹如下：
2.2.2.1 處方中各成分的吸收光譜:將處方中樟腦和薄荷腦分別用乙醇配成每1 ml含2.5 mg的溶液，又取液狀石蠟(批號:20041105、020902)各5 ml,分別用乙醇稀釋至20 ml,搖勻,靜置(放置時間為6 h以上)，取上層乙醇液。
然后以乙醇為空白，在230~350 nm波長范圍內掃描，其各自的光譜見圖1。
圖1結果表明：在230~350 nm波長范圍內，純樟腦有最大吸收，其λmax=289 nm;薄荷腦無吸收峰;而液狀石蠟則有更大的吸收，且不同廠家、不同批號的液狀石蠟其吸收也不相同，液狀石蠟影響復方薄荷腦滴鼻液的紫外吸收。
2.2.2.2 實驗方法：方法1：配制復方薄荷腦滴鼻液時，取同一廠家、同一批號的液狀石蠟：
①所用溶劑均為新開封的液狀石蠟，配成樣品a;
②所用溶劑為已開封(即原來配制用剩余者，且已放置3個月~半年以上)的液狀石蠟，配成樣品b;
③所用溶劑絕大部分為新開封的液狀石蠟，少量不足處則取已開封者，配成樣品c;然后按《規范》檢測樟腦(供試液制備后，檢測前放置時間均為6 h以上)，結果如圖2。
圖2結果表明，配制復方薄荷腦滴鼻液時，采用的溶劑液狀石蠟若全部或絕大部分為新開封的，則按《規范》檢測，在230~350 nm波長范圍內的289 nm處有最大吸收;若為已開封日久的，則常出現不符合規定的情形。
方法2[3]： 取復方薄荷腦滴鼻液5 ml(本院自制，批號：20050530。
其中樟腦為廣州市黃埔化工廠生產，批號：20040915;輕質液狀石蠟為杭州煉油廠出品，南昌白云醫藥公司分裝，批號：20041105)，加乙醇至20 ml，搖勻，靜置，作為供試品;另取相應同廠家同批號的液狀石蠟5 ml，同法制備，以其上層乙醇液作為空白液(放置時間均為6 h以上)，按《規范》在230~350 nm波長范圍內掃描，在289 nm處有最大吸收，結果如圖3。
3 討論
3.1 薄荷腦為無色透明針狀或六棱柱狀結晶，有升華性，微溶于水，易溶于乙醇，可與液狀石蠟任意混合，遇樟腦會軟化或液化;而樟腦則為白色結晶、顆粒或易碎物質，有特殊氣味，味苦并有清涼感，在空氣中逐漸揮發，微溶于水，能溶于乙醇[4]。
在配制復方薄荷腦滴鼻液時，正是利用其兩者相遇會液化的特點，使制備過程省時省力，澄明度亦達到要求。
同時，因薄荷腦、樟腦兩者均微溶于水，故配制時器具須保持干燥，以免溶液發生渾濁。
從紫外吸收光譜的原理角度上，在配制前還要注意器具須清潔徹底，以免殘留雜質干擾紫外吸收，使最大吸收峰發生偏移。
而樟腦的可揮發性，亦是在鑒別樟腦過程中，其峰值會出現降低的原因。
3.2 液狀石蠟系多種液狀烴的混合物，為無色透明的油狀液體，在氯仿、乙醚和揮發油中溶解，在水和乙醇中不溶。
本品接觸空氣易氧化，生成醛、酸類物質，產生臭味[4]。
上述實驗結果表明：
3.2.1 對復方薄荷腦滴鼻液微生物限度檢查時，因液狀石蠟的非水溶性，在制備供試液時，應先將供試品充分乳化，以確保檢驗結果的準確性。
3.2.2 從圖1可看出，薄荷腦對樟腦的鑒別無干擾，這從其具有飽和的環狀醇結構亦可說明;而液狀石蠟則是樟腦鑒別的主要干擾源，且不同廠家、不同批號的液狀石蠟對其影響也不相同。
結合圖2，分析液狀石蠟對樟腦的干擾：一方面，很可能是由于其接觸大氣后慢慢生成醛、酸類物質而引起的，這從圖2可看到，使用新開封的液狀石蠟或絕大部分為新開封的液狀石蠟時，可能因其接觸大氣機會少，配制后，直接按《規范》檢測，通常均可達到要求(近似正弦曲線);另一方面，液狀石蠟本身的某些成分對樟腦的鑒別亦有干擾，而上述兩種物質均能溶于乙醇，故用同一廠家、同一批號的液狀石蠟的上層乙醇液為空白對照液時，可有效消除液狀石蠟的干擾，從而獲得理想的鑒別結果，如圖3。
從中亦說明原輔料的質量及保管，對切實把好藥品質量關的重要性。
[參考文獻]
[1]陳艷,林子超,劉韜.復方薄荷腦滴鼻液幾種制備方法比較[J].廣東藥學,2001,11(4):23-24.
[2]中華人民共和國國家藥典委員會.中國藥典[S].二部.北京:化學工業出版社,2005.附錄93-94.
[3]羅鳳琴,趙春景,鄭永等.液狀石蠟對薄荷腦滴鼻液中樟腦鑒別的影響[J].瀘州醫學院學報,2004,27(2):144-145.
[4]羅明生,高天惠.藥劑輔料大全[M].成都:四川科學技術出版社，1995.659,824,836.
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