抗生素瓶粉針生產工藝設備
抗生素瓶粉針生產工藝設備的剖析【1】
【摘要】從抗生素瓶粉針劑生產設備的概要出發，分析了其主要存在的問題，并提出了相關改進建議。
【關鍵詞】抗生素瓶粉針劑生產設備 問題 改進建議
在小容量注射劑中，粉針劑的技術已相對成熟，與小容量溶體注射劑相比，具有穩定性高、運輸方便等優點，正是因其獨特的劑型優越性在國內的主要劑型中占有極其重要的地位，成為藥廠主打產品的劑型。
抗生素瓶凍干粉針與粉針劑生產設備一般由聯動線組成。
在生產過程中，習慣上把洗瓶機、隧道式滅菌干燥機、分裝機、軋蓋機這幾個單機組合成聯動生產線，稱為無菌粉末洗烘灌軋聯動線。
1、抗生素瓶粉針劑生產設備的概要
1.1 洗瓶機 毛刷式洗瓶機是此類劑型生產應用較早的一種洗瓶設備，通過設備上設置的毛刷，去除瓶壁上的雜物，以達到清洗目的，由于毛刷易脫毛或有二次污染的風險，目前已逐步被淘汰。
超聲波洗瓶機在國外20世紀50年代就得到應用，至20世紀70年代后期中國開始引進超聲波洗瓶機，將毛刷洗瓶改為超聲波(空化)清洗，洗瓶清潔度顯著提高。
立式轉鼓結構的超聲波清洗機是目前制藥行業應用較廣、效果較好的洗瓶機。
立式洗瓶機的洗瓶原理：進瓶后，抗生素瓶沒入水槽中約1 min，水槽中加裝超聲波發生器，當超聲波開啟時，在瓶子內外表面形成細微氣泡，當氣泡瞬間爆炸時在玻瓶接觸處形成“氣穴”現象，可清除玻瓶內外表面的污垢，水溫保持在50℃效果更佳。
之后，采用絞龍進瓶，機械手夾瓶、翻轉、轉鼓連續回轉，洗瓶噴針作往復擺動、跟蹤運動，瓶子在倒立狀態下完成水氣交替噴射沖洗。
還有一類超聲波洗瓶機為隧道式，目前國內仍然有廠家制造。
1.2 隧道式滅菌干燥機 滅菌干燥設備的最終目的是對洗凈后的抗生素瓶進行干燥和除熱原滅菌。
在抗生素瓶類凍干粉針與粉針劑生產中最為廣泛的是隧道式。
隧道式滅菌干燥機分為熱風循環與遠紅外加熱2種，均分為預熱段、高溫滅菌段、冷卻段3個部分，抗生素瓶依次通過上述3個區域，達到干燥和滅菌、除熱原的目的。
1.3 分裝設備 抗生素瓶無菌粉末分裝機是將無菌的粉末藥品定量分裝在經過滅菌干燥的抗生素瓶內，并蓋緊膠塞密封，按其結構型式可分為氣流分裝機和螺桿分裝機。
1.4 抗生素瓶軋蓋機 軋蓋機是用鋁(鋁塑復合)蓋對裝完粉劑、蓋好膠塞的抗生素瓶進行再密封。
軋蓋裝置是軋蓋機的核心部分，作用是鋁(鋁塑復合)蓋扣在瓶口上后，將鋁(鋁塑復合)蓋緊密牢固地包封在瓶口上。
軋蓋裝置的結構型式有三刀和單刀2種。
其中，三刀滾壓式有瓶子不動和瓶子隨動2種型式。
1.5 國內外抗生素瓶粉針劑生產設備的發展簡況 國外粉針劑生產設備發展很快，有許多公司都生產成套粉針劑生產聯動線及單元設備。
這些公司生產的粉針劑生產設備型式又各有不同，但共同的特點是：技術性能先進，自動化程度高，運行穩定可靠，成品質量好，符合GMP，且總是根據使用需要不斷改進，基本上代表了當今世界粉針劑生產設備的水平。
目前國內已仿制開發了符合國情的成套生產線及單元設備，已能為制藥廠提供符合GMP的粉針劑設備。
而且該類設備價格比較合理，實用性、穩定性還可以，有關產品已經通過一定級別的技術鑒定，所以用戶選購數量較多。
但與國外先進水平相比，還有待改進與提高，尤其是聯動線的模塊化、數控型設計應為主流方向，要充分考慮在線檢測裝置，盡量降低風險。
2、抗生素瓶粉針劑生產設備存在的問題與改進建議
2.1 隧道式滅菌干燥機 隧道式干燥滅菌箱有熱風循環與遠紅外加熱2種，我認為應采用經高效過濾的高潔凈度熱空氣物質循環技術，以確保箱內潔凈，達到滅菌干燥與除熱原的目的。
然而，遠紅外輻射加熱易產生溫度不均勻區域，有低溫死區。
雖然，熱風循環型有其特點，但我認為還存在3個問題。
2.2 分裝機
2.2.1 上料 要從無菌保證角度來考慮分裝區域上料問題的。
現階段藥廠購買的無菌原料基本上是采用小容器密閉包裝，分裝時大多在層流罩下采用人工上料，其將無菌粉末倒入分裝機的料斗，操作時操作工的手及容器必然處于層流罩的下方、分裝機的上方，殊不知，這種操作會帶來交叉污染的隱患，而無菌粉末分裝的核心質量保證要求是整個過程的無菌保證，任何一個可能導致隱患的細節均必須采取措施。
目前有的藥機企業在分裝機上設計了機械上料裝置，雖然解決了在分裝區域上方加料產生的交叉污染問題，但還要意加料設備應便于清潔與滅菌。
2.2.2 裝量檢測 目前大多藥廠采用的是分裝過程中操作人員定時間、定數量抽樣檢測裝量，這種方法無論是從無菌保證還是裝量偏差控制方面都存在缺陷。
從藥廠需求的角度考慮，迫切需要國內的藥機企業研發在線稱重裝置，避免人工操作帶來的質量隱患。
2.2.3 產量 藥廠需要高產量的分裝機，但螺桿式分裝機自身的特性決定了其單頭速度不可能大幅度提高，現在普遍采用的是增加中間過渡下料盤的方式，理論上講確實提高了產量，但應該注意一個細節，那就是國產無菌原料的料性差異性很大，有的黏性大、有的粉體輕，增加了過渡盤，對裝量極小的粉針劑而言，極有可能造成裝量差異大的情況，因此，需要藥機企業繼續研究，開發新的高產量的分裝機。
3、結束語
從抗生素瓶粉針劑生產設備的概要出發，分析了其主要存在的問題，并提出了相關改進建議。
應該說，近幾年里我國的制藥裝備行業發展速度較快，與進口設備之間的差距也在逐步減小，制藥設備的各個分類領域出現了一些幾乎與進口設備相媲美的產品，相信中國的制藥裝備行業將會有長足的進步。
抗生素生產工藝【2】
摘要： 現代抗生素工業生產過程：菌種→孢子制各→種子制備→發酵→發酵液預處理→提取及精制→成品包裝 。
主題詞：抗生素 生產 工藝
中圖分類號：R453.2
一、菌種
從來源于自然界土壤等，獲得能產生抗生素的微生物，經過分離、選育和純化后即稱為菌種。
菌種可用冷凍干燥法制備后，以超低溫，即在液氮冰箱(-190℃～-196℃)內保存。
所謂冷凍干燥是用脫脂牛奶或葡萄糖液等和孢子混在一起，經真空冷凍、升華干燥后，在真空下保存。
如條件不足時，則沿用砂土管在0℃冰箱內保存的老方法，但如需長期保存時不宜用此法。
一般生產用菌株經多次移植往往會發生變異而退化，故必須經常進行菌種選育和純化以提高其生產能力。
二、孢子制備
生產用的菌株須經純化和生產能力的檢驗，若符合規定，才能用來制備種子。
制備孢子時，將保藏的處于休眠狀態的孢子，通過嚴格的無菌手續，將其接種到經滅菌過的固體斜面培養基上，在一定溫度下培養5-7日或7日以上，這樣培養出來的孢子數量還是有限的。
為獲得更多數量的孢子以供生產需要，必要時可進一步用扁瓶在固體培養基(如小米、大米、玉米粒或麩皮)上擴大培養。
三、種子制備
其目的是使孢子發芽、繁殖以獲得足夠數量的菌絲，并接種到發酵罐中，種子制備可用搖瓶培養后再接入種子罐進逐級擴大培養。
或直接將孢子接入種子罐后逐級放大培養。
種子擴大培養級數的多少，決定于菌種的性質、生產規模的大小和生產工藝的特點。
擴大培養級數通常為二級。
搖瓶培養是在錐形瓶內裝入一定數量的液體培養基，滅菌后以無菌操作接入孢子，放在搖床上恒溫培養。
在種子罐中培養時，在接種前有關設備和培養基都必須經過滅菌。
接種材料為孢子懸浮液或來自搖瓶的菌絲，以微孔差壓法或打開接種口在火焰保護下按種。
接種量視需要而定。
如用菌絲，接種量一般相當于0.1%―2%(接種量的%，系對種子罐內的培養基而言，下同) 。
從一級種子罐接入
二級種子罐接種量一般為5%―20%，培養溫度一般在25―30℃。
如菌種系細菌，則在32―37℃培養。
在罐內培養過程中，需要攪拌和通入無菌空氣。
控制罐溫、罐壓，并定時取樣作無菌試驗，觀察菌絲形態，測定種子液中發酵單位和進行生化分析等，并觀察無雜菌情況。
種子質量如合格方可移種到發酵罐中。
四、培養基的配制
在抗生素發酵生產中，由于各菌種的生理生化特性不一樣，采用的工藝不同，所需的培養基組成亦各異。
即使同一菌種，在種子培養階段和不同發酵時期，其營養要求也不完全一樣。
因此需根據其不同要求來選用培養基的成分與配比。
其主要成分包括碳源、氮源、無機鹽類(包括微量元素)和前體等。
(1)碳源 主要用以供給菌種生命活動所需的能量，構成菌體細胞及代謝產物。
有的碳源還參與抗生素的生物合成，是培養基中主要組成之一，常用碳源包括淀粉、葡萄糖和油脂類。
對有的品種，為節約成本也可用玉米粉作碳源以代淀粉。
使用葡萄糖時，在必要時采用流加工藝，以有利于提高產量。
油脂類往往還兼用作消沫劑。
個別的抗生素發酵中也有用麥芽糖、乳糖或有機酸等作碳源的。
(2)氮源 主要用以構成菌體細胞物質(包括氨基酸、蛋白質、核酸)和含氮代謝物，亦包括用以生物合成含氮抗生素。
氮源可分成兩類：有機氮源和無機氮源。
有機氮源中包括黃豆餅粉、花生餅粉、棉籽餅粉(它如果經精制以去除其中的棉酚后稱phamamedia)。
玉米漿、蛋白胨、尿素、酵母粉、魚粉、蠶蛹粉和菌絲體等。
無機氮源中包括氨水(氨水既作為氮源，也用以調節pH)，硫酸銨、硝酸鹽和磷酸氫二氨等。
在含有機氮源的培養基中菌絲生長速度較快，菌絲量也較多。
(3)無機鹽和微量元素 抗生素產生菌和其他微生物一樣，在生長、繁殖和產生生物產品的過程中，需要某些無機鹽類和微量元素。
如硫、磷、鎂、鐵、鉀、鈉、鋅、銅、鈷、錳等，其濃度與菌種的生理活性有一定影響。
因此，應選擇合適的配比和濃度。
此外，在發酵過程中可加入碳酸鈣作為緩沖劑以調節pH。
(4) 前體 在抗生素生物合成中，菌體利用它以構成抗生素分子中的一部分而其本身又沒有顯著改變的物質，稱為前體(precursor)。
前體除直接參與抗生素生物合成外，在一定條件下還控制菌體合成抗生素的方向并增加抗生素的產量。
如苯乙酸成苯乙酰胺可用作為青霉素發酵的前體。
丙醇或丙酸可作為紅毒素發酵的前體。
前體的加入量應當適度。
如過量則往往前體有毒性，并增加了生產成本。
如不足，則發酵單位降低。
此外，有時還需要加入某種促進劑或抑制劑，如在四環素發酵中加入M-促進劑和抑制劑溴化鈉，以抑制金霉索的生物合成并增加四環素的產量。
(5)培養基的質量 培養基的質量應予嚴格控制，以保證發酵水平，可以通過化學分析，并在必要時作搖瓶試驗以控制其質量。
培養基的儲存條件對培養基質量的影響應予注意。
此外，如果在培養基滅菌過程中溫度過高、受熱時間過長亦能引起培養基成分的降解或變質。
培養基在配制時的調節其pH亦要嚴格按規程執行。
五、發酵
發酵過程的目的是使微生物大量分泌抗生素。
在發酵開始前，有關設備和培養基也必須先經過滅菌后再接入種子。
接種量一般為10%或10%以上，發酵期視抗生素品種和發酵工藝而定，在整個發酵過程中，需不斷通無菌空氣和攪拌，以維持一定罐壓或溶氧，在罐的夾層或蛇管中需通冷卻水以維持一定罐溫。
此外，還要加入消沫劑以控制泡沫，必要時還加入酸、堿以調節發酵液的PH。
對有的品種在發酵過程中還需加入葡萄糖、銨鹽或前體，以促進抗生素的產生。
對其中一些主要發酵參數可以用電子計算機進行反饋控制。
在發酵期間每隔一定時間應取樣進行生化分析、鏡檢和無菌試驗。
分析或控制的參數有菌絲形態和濃度、殘糖量、氨基氮、抗生素含量、溶解氧、pH、通氣量、攪拌轉速和液面控制等。
其中有些項目可以通過在線控制。
(在線即on line，指不需取樣而直接在罐內測定，然后予以控制)。
六、發酵液的過濾
發酵液的過濾和預處理其目的不僅在于分離菌絲，還需將一些雜質除去。
盡管對多數抗生素品種在生產過程中，當發酵結束時，抗生素存在于發酵液中，但也有個別品種當發酵結束時抗生素大量殘存在菌絲之中，在此情況下，發酵液的預處理應當包括使抗生素從菌絲中析出，使其轉入發酵液。
發酵液的過濾 發酵液為非牛頓型液體、很難過濾。
過濾的難易與發酵培養基和工藝條件，以及是否染菌等因素有關。
過濾如用板框壓濾則勞動強度大，影響衛生，菌絲流入下水道時還影響污水處理。
故以選用鼓式真空過濾機為宜，并在必要時在轉鼓表層涂以助濾劑硅藻土。
當轉數旋轉時，以刮刀將助濾劑連同菌體薄薄刮去一層，以使過濾面不斷更新。
七、抗生素的提取
提取時目的是在于從發酵液中制取高純度的符合藥典規定的抗生素成品。
在發酵濾液中抗生素濃度很低，而雜質的濃度相對地較高。
雜質中有無機鹽、殘糖、脂肪、各種蛋白質及其降解物、色素、熱原質、或有毒性物質等。
八、抗生素的精制
這是抗生素生產最后工序。
對產品進行精制、烘干和包裝的階段要符合“藥品生產管理規范。
(即GMP)的規定。
例如其中規定產品質量檢驗應合格、技術文件應齊全、生產和檢驗人員應具有一定素質;設備材質不應能與藥品起反應、并易清洗，空調應按規定的級別要求，各項原始記錄、批報和留樣應妥為保存，對注射品應嚴格按無菌操作的要求等。
抗生素藥品晶型工藝【3】
【摘要】抗生素是抗生菌(包括真菌、放線菌、細菌)的次級代謝產物，從發酵液中提取精制而得。
由于提取工藝和選用的溶媒，結晶條件如果不同，同種抗生素可能會不同晶型。
不向的晶型直接影響藥品的生物利用度、穩定性和毒性。
因此，對抗生素藥品晶型工藝的研究是非常重要的。
【關鍵詞】抗生素藥品 ;晶型工藝
引言：
對藥物晶型的研究需要選擇科學合理的方法，應用準確的技術，才能夠得到準確的研究分析數據。
藥物的晶型是影響藥物臨床療效、穩定性與質量可控性的重要因素。
在藥物晶型研究中需要選擇合理的方法，應用合適的技術，才能夠得到準確的研究結果。
本文通過對抗生素藥品晶型工藝的研究，以提升我國藥物晶型分析檢測和質量標準控制的水平。
同時為我國晶型藥物的科學準確分析和合理有效監控提供檢測技術依據。
一、晶型與溶解度和生物利用度的關系
同一種抗生素，晶型不同，其溶解度和生物利用度都會相差較大，有的甚至于涉及到其有效或無效的問題。
相關研究證明顯示，無味氯霉素有A型與B型兩種，A型晶體較大，口服后不易被吸收，血藥濃度低，療效很小，被稱為無效的晶型或無活性晶型，B型體小，口服易被吸收，療效高，被稱為活性晶型。
利福定的晶型有I、II、III和IV型，而I和IV型生物利用度最高，II型生物利用度低。
紅霉素微溶于水，有無水物、一水物和二水物，并有不同的熔點，不同的晶型，其生物利用度也不相同，我國已開始對紅霉素進行晶型研究，鹽酸金霉素有不同的晶通，其溶液度相差懸殊，這些都與生物利用度有關。
土霉素和四環素有不同的晶型，各種晶型在水中的溶解度有的相差數倍，它們的血藥濃度低也可能與其晶型有關，尚有待進一步研究。
二、晶型與毒性和不良反應
抗生素的晶型，不但與生物利用度有關，而且與毒性或某些副作用有關。
早在1954年，從匈牙利進口的油質普魯卡因青霉素，在臨床上普遍反應注射后劇烈疼痛，有的則發生局部無菌性化膿，經化學分析，一般毒性試驗，均符合規定。
其后，經研究證明，是普魯卡因青霉素晶型過大或晶體聚集成團所致。
國外有報導，多烯類抗生求如制霉菌素，兩性霉等的晶型與毒性有密切關系，曲古霉素等毒性有時不合格，是否與晶型有關，尚待研究。
三、晶型與穩定性
晶型與穩定性有密切關系。
不同的生產工藝的產品的晶型各不相同，不同的晶型其穩定性相差懸殊，因此，在一定意義上講，晶型的要求，不僅對提高藥品質量提供關鍵性依據，而且對于改進合理工藝創造條件。
利福平是最典型的例子。
于1965年問世以來，由于療效高、副作用小，是國際醫學臨床上的評價較好的抗生素類物。
我國于1972年試制成功，1974年正式投產，國產利福平與國外同類產品比較，最主要的是穩定性差，經多方面分析，其原因是晶型問題。
當時國產利福平是無結晶或結晶不完全，而國外產品是晶型的，結晶完全。
經過工藝改革，獲得良好的晶型，使產品達到了現有的穩定性。
表中：A：丁醇-水轉晶。
B：石油醚重結晶，C：丙酮重結晶，D：乙醇結晶乳糖酸紅霉素，有B型和A型結晶，而B型是穩定的，A型不穩定。
單硫酸卡那霉素由于工藝不同，有大晶型和小晶型。
近來有報導，卡那霉素大晶型雙小晶型穩定性好，試驗證明大晶型產品可在130℃三小時效價與顏色均無任何變化，而小晶型則不然。
利福定I型結晶產品具有特別質量穩定性，同時生物利用度好，是較為理想的晶型。
四、晶型轉變
無味氯霉素有A晶型和B晶型。
根據日本特許公報昭和46-17153介紹，將A晶型原料，加表面活性劑(如吐溫80℃)，加熱(100℃)，強加攪拌，乳化后噴霧干操，即可將A晶型轉化為B晶型。
這是由于，在乳化劑的作用下，經過加熱，使原有的A晶體處于熔融狀態，被乳化劑分成細滴，而懸浮在水中，再經冷卻后，形成新的細小的B晶型。
中國藥典(1990)收載的無味氯霉素原料為A晶型或B晶型，而收載的無味氯霉素片是由B晶型原料制備的，并規定用紅外光吸收光譜檢查，應與無味氯霉素B晶型對照品的圖譜一致。
如果用A晶型原料，必須先轉B晶型，才能制備片劑。
該藥典收載的無味氯霉素混懸液，在其制備過程中使A晶型又轉變成B晶型，并要求制劑中A晶型的含量限度。
五、晶型的檢查方法
檢查晶型的方法較多，而常用以下幾種檢查法：
1、紅外光吸收光譜法
同一抗生素的不同晶型的紅外光吸收光譜各不相同，可用標準品繪制各種晶型的紅外光吸收圖譜，用來鑒別晶體在各種晶型混合體中，也可以利用各自的最大吸波長檢查或測定某一晶型的比率，例如，無味紅霉素A晶型的最大吸收波長為843cm-1;B晶型在855 cm-1波長處有最大吸收，有報導，兩者吸收度之比有良好的線性關系，根據這一方法，可測定混合晶型中A晶型的比例限度。
2、偏振光檢查法
凡晶型級粒，在偏振光顯微鏡下觀察，轉動檢偏鏡，旋轉360°，出現四明四暗，有明顯地雙折射和消光位現象，可判別出晶體大小，形狀等。
USPZZ(1990)附錄規定，用偏振光顯微鏡檢查正文收載的89種抗生素原料中的60種藥品晶型檢查; 中國藥典用該法檢查鹽酸林可霉素和利福平的結晶度; BP(1988)收載的48種抗生素原料，有結晶度要求的29種，但未見規定具體檢定方法。
3、x衍射分析
通過X衍射譜可直接看出，有明顯吸收峰的是晶型，沒有吸收峰的是非晶型或結晶晶體不完全。
粉末 X 射線衍射法( PXRD) 定量分析方法，獲得供試品的晶型含量數據 PXRD 是表征供試驗品對 X 射線的衍射效應，即衍射峰值位置與衍射強度關系的圖譜。
晶型供試品的衍射峰的數量與對稱性和周期性相關，各個衍射峰值位置用 d( A) 或 2θ( °) 表示; 衍射峰強度可用峰高度或峰面積表示，其絕對強度值等于每秒的計數點 CPS 單位，相對強度值等于( 其他峰絕對值/最強峰絕對值) ×100%; 衍射峰值強度比例表示各衍射峰間的相對強度關系和衍射峰形幾何拓撲變化。
結語：
對抗生藥物多晶型工藝的研究，有助于保證藥物制劑在生產和貯存過程中理化性質的穩定性，提高藥物生物利用度，減少毒性，增進療效。
通過了解和分析各固體制劑加工過程中各種因素對多晶型藥物的影響，可以控制藥物晶體生長及晶型，最大限度地減少低效、無效晶型的產生，確保藥品使用的安全性和有效性。
藥物晶型與療效的關系目前了解得還不太多，特別是晶型為什么能影響療效，尚待進一步研究。
參考文獻：
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