生物制藥設備的清潔驗證
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摘要：生物制藥設備因其藥品本身成分和生產過程的特殊性，具有比一般藥品設備更容易形成殘留物，更難清潔的特性。2010版藥品生產質量管理規范(GMP)明確要求了清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。本文旨在對最近各類現行法規對清潔驗證的要求，生物制藥設備的清潔劑的選擇和清潔方法的開發，檢測方法的確定，清潔周期的確定及再驗證，做一系統性綜述。
關鍵詞：清潔驗證; 生產設備; 生物制品
生物制品具有成分復雜，易變性，使用的原輔料多為生物活性物質，去除無效成分過程復雜，最終制品要求無菌，設備清潔難度較大的特點。其整個生產過程存在較高的風險。為了保證制品的安全，有效，最終無菌，必須做好清潔驗證。
生物制品生產工藝較為復雜，一般包括：細胞復蘇，病毒培養，病毒收獲，濃縮，純化，(滅活)，配制，灌裝，凍干，包裝等步驟，不同的工藝步驟需要使用不同的生產設備。一般認為與產品(中間品)直接接觸的設備為關鍵生產設備，比如發酵罐，配制罐，灌裝機等等。
本文就各類法規對清潔驗證要求進行總結，并對生物制品生產設備清潔驗證過程中的清潔方法的確定，檢測方法的確定，清潔周期的確定及再驗證進行探討。
1、各類法規對清潔驗證的要求：
《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》已經于2011年3月1日施行，要求制藥企業保證生產設備潔凈。GMP第一百四十三條規定：“清潔方法應當經過驗證，證實其清潔效果，以有效防止污染和交叉污染。
清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況，所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率，殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。”[1]根據美國聯邦法規CFR 211的規定：“制藥企業需要在適當的時間間隔內，對設備和器具按照官方或其他已制定的規范進行清潔、維護和消毒，防止那些能改變藥物產品的安全、特性、濃度、質量、純度的故障或交叉污染，從而保證藥品的質量。”
國家FDA檢查藥品生產設備時，將以GMP為依據，要求制藥企業提供有效的、連續的清潔驗證數據及報告，能夠證明一個特定的清潔程序能一貫地在某個預先確定的限度內清潔設備;取樣和分析方法必須具有科學性和提供足夠的科學基本原理來支持此驗證。
WHO GMP 第155條對清潔驗證的原則是：清潔方法應該經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備的使用情況，所使用的清潔劑和消毒劑，取樣方法和位置，以及相應的取樣回收率殘留物的性質和限度，殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。[2]
2 、生物制藥設備的清潔劑的選擇和方法的開發
2.1在實施清潔和清潔驗證時，選擇合適的清潔劑和清潔方法是清潔驗證中最關鍵的第一步。首先要考慮的是選擇何種清潔劑。
對于清潔劑的選擇，一般情況應基于對最難清潔的物質進行分析，該物質可能是藥物的活性成分，也可能是藥品的輔料。根據生產工藝的不同，以及生產設備的不同，最難清潔的物質是不一而同的。
清潔劑的選擇應依據設備及殘留物的具體情況而定。必須考慮清潔劑的安全，無危害性，對設備無腐蝕性，易于清洗并有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的殘留。另外，還應注意到水的影響，水的性質，純度，硬度對清潔劑的清潔效果產生影響。[3]一般生物制藥設備的清潔劑有純化水，1%～2%的強堿溶液 (去除蛋白質類殘留)，1%～2%的碳酸鈉溶液 ，乙醇，注射用水(最后一遍清洗時)等。
2.2工藝設備的清潔方式，通常可分為手工清潔方式和自動清潔方式，或者兩者的結合。清潔方式的選擇應綜合考慮設備的材質，結構，設備的用途和清潔效果等各個方面。手工清洗的主要特征是人持清潔工具對設備進行清潔，通常需要將設備拆卸到一定程度，并轉移到指定區域，比較繁瑣，人為影響因素較多。但是某些清潔設備或區域只能進行人工清洗。比如一些小容積的發酵罐，需要拆卸后進行清潔。自動清洗(CIP)是指設備按照一定的程序自動完成清潔，對設備要求較高，但是自動清洗的重現性較好。
2.3制定清潔方法的SOP一般應該包括：清潔的范圍和對象，責任人，潔具，清潔劑和消毒劑，是否為在線清洗，設備是否需要拆卸 ，清洗過程的步驟指導，清潔過程的監控和記錄，清潔后如何檢查，清潔的合格標準，清洗后的設備如何存放，存放的有效期。
3清潔后的檢測方法
3.1在選定清潔劑和清潔方法進行清潔后，還應對清洗效果進行檢測。對清洗后設備的取樣一般有最終淋洗水取樣和擦拭取樣兩種。
取樣完畢后則需要對樣品進行檢測，對于非關鍵設備，尤其是專用設備，一般只要求清潔后無可見殘留物即可。對于一些簡單的生物制藥設備，其清洗方法為使用一定濃度的氫氧化鈉處理，對應的檢測方法是通過對最終淋洗水的PH的測定，來判定其是否已經達到清洗的合格標準。對于一些關鍵設備，尤其是在線清潔的設備，則采取總有機碳(TOC)檢測方法，通過檢測水中有機碳的含量來推測水中雜質的含量，這種方法被廣泛應用于清洗效果檢測中，而且TOC檢測方法具有省時，省力，節能減排的優勢[4].
3.2清潔驗證的分析對象是殘留物，清潔驗證中所用的分析方法也需要進行方法學驗證，若采用的是國家藥典標準，該方法的驗證可以省略，但是需要對檢驗方法和檢驗儀器的系統適應性進行驗證。清潔驗證中的殘留物的檢測一般為定量或限量檢測方法，依據藥典標準，其分析方法學驗證的內容應包括：方法的專屬性、準確度、精密度(重復性、中間精密度)線性和范圍、檢測度和定量限等等。[5]
4清潔有效期的確定及再驗證
4.1 清潔的有效期的確定
清潔有效期的驗證一般按以下方法進行：清潔結束后按照清潔規程對設備進行干燥，儲存，儲存期間每隔一段時間在不同的最難清潔部位連續取樣，檢查微生物殘留限度，當微生物測定結果接近微生物殘留標準時，此時設備保持清潔的時間即為清潔的有效期，之后的生產過程中清潔后的設備不應超過此有效期。
4.2再驗證
如果清潔劑濃度或品種改變，或清潔程序有重大修改，增加生產相對更難清潔的產品或者生產的產品改變，設備有重大變更，已經到了設備清潔規程規定的再驗證周期，等情況，都應進行再驗證，以保證清潔有效和生物制品的質量安全。
參考文獻：
[1]藥品生產質量管理規范2010版[S]
[2]WHO清潔驗證指南TRS-937版[S]
[3]周慶凱.孫巍.曹鳳蘭.杭太俊.關于藥品GMP生產設備的清潔驗證的探討[J].海峽藥學，2011，23(12)258-259.
[4]王燕.梁毅.在線總有機碳分析應用于清潔驗證的可行性研究[J].機電信息，2010，23：24-29..
[5]陳雯秋.清潔驗證中的分析方法驗證[J].中國藥業，2005，14(4)：17-19.
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