質量風險管理在制藥企業的應用

時間：2025-11-27 21:34:39 生物制藥畢業論文

質量風險管理在制藥企業的應用

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　　摘要：質量風險管理概念于ICH[1] Q9中首次提出，ICH是1990年由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業發起建立，他們提出一套套技術要求的指導原則，影響和引導著世界藥業發展方向。中國GMP[2]于2010年版(2011年3月1日起施行)中正式引入質量風險管理，本文對質量風險管理在制藥企業的具體應用進行了闡述。

　　關鍵詞：質量風險管理制藥管理

　　一、質量風險管理在GMP中的概念

　　是對藥品整個生命周期進行質量風險的識別、評估、控制、溝通、審核的系統過程，運用時可采用前瞻或回顧的方式。

　　二.質量風險管理的基本原則與方針

　　(一)基本原則

　　1.應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。

　　2.質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應與存在風險的級別相適應。

　　(二)管理方針

　　1.在藥品研制與生產過程中利用有效的質量風險管理辦法主動確定并控制潛在的質量風險，消除或者不斷降低患者使用藥品的風險，實現患者收益的最大化。

　　2.通過系統的、透明的質量風險溝通，讓風險相關方了解、掌握相關質量風險，便于收益與風險的決策。

　　3.通過實施有效的質量風險管理，完善企業的生產質量管理體系，實現各種標準都建立在影響產品質量的參數上。

　　三.質量風險管理應用

　　(一)質量風險管理程序啟動條件

　　1.新產品或新工藝移交;

　　2.發生變更;

　　3.發生投訴或召回;

　　4.廠房、設備、設施設計;

　　5.開展驗證;

　　6.發生關鍵偏差;

　　7.發生OOS;

　　8.法規及技術要求更新。

　　9.當企業的管理層、客戶提出對質量管理更高的要求時。

　　(二)質量風險管理應用范圍

　　應盡可能的將質量風險管理這種方法應用到藥品生產的各個方面。

　　1.質量管理部分的質量風險管理

　　(1)文件

　　國內和國外出臺新的或者更新相關的GMP法規及指南后，應評估公司現在的文件狀態與法規的符合性，制定糾正措施，消除或減小法規給藥品生產帶來的風險，確定是否需要編制新的SOP、指南等。

　　(2)教育與培訓

　　在員工的教育，經驗及工作習慣基礎上辨識初始的或正在進行的培訓，并且對先前的培訓進行周期性的評估(如效果);辨識人員的培訓，經驗，資格以及實際能力以進行一個可靠的操作并且不會對產品質量產生負面影響。

　　(3)質量缺陷

　　對所懷疑的質量缺陷，投訴，趨勢，偏差，調查，OOS 結果等提供辨識，評價以及溝通所懷疑的質量缺陷的潛在質量影響，投訴，趨勢，偏差，調查以及超標數據結果等對產品質量的潛在影響提供基礎;促進與藥品管理機構之間的風險溝通及確定解決嚴重的質量缺陷的適宜措施(如，產品召回)。

　　(4)審計/檢查

　　為了定義審計的頻率和范圍，內部的和外部的都應該考慮如下因素：現有的法規要求;公司或設備全部的現行狀態及歷史;一個公司的質量風險管理措施結果;現場的復雜性;生產工藝的復雜性;產品的復雜性及治療顯著性;質量缺陷的數量及顯著性(如召回);先前審計/檢查的結果;建筑，設備，工藝，關鍵人員的重大變動;對于某產品制造經驗(如頻率，體積，批數量);官方控制實驗室的檢測結果。

　　(5)定期評審

　　在產品質量評審之內，為了選擇，評估和解釋趨勢數據結果。

　　(6)變更管理/變更控制

　　在藥品開發和生產過程中的知識與信息基礎上進行變更管理;對變更造成可能的最終產品的影響進行風險評價;對廠房，設備，物料，制造工藝或執行的技術轉移的變更對產品質量的影響進行風險評價;確定在變更之前要采取的措施，如另外的檢測，(再)定性，(再)驗證。

　　(7)持續改進

　　貫穿產品生命周期的全部過程的公共設施持續改進需進行風險管理。

　　(8)開發部分的質量風險管理

　　通過風險評估，選擇最佳的工藝設計，在較寬的物料屬、操作選項和工藝參數范圍內，增強產品的性能;評估原材料，溶劑，活性藥物中間體起始原料，活性藥物中間體本身、賦形劑或包材的關鍵性質;建立適當的質量標準，確定關鍵的工藝參數，以減小產品質量屬性的變化、減少產品及物料的缺陷、減少生產缺陷。評估與放大和技術轉移有關的額外的研究的需要(如生物等效性，穩定性)。

　　(9)廠房、設備和公用設施的質量風險管理

　　①廠房/ 設備的設計

　　當設計建筑和廠房時，為了確定合適的地方(例如，物料和人的流向;使污染最小化;害蟲控制措施;避免混淆;開放與密閉設備;潔凈室與隔離技術;專用或隔離的設施/設備)。為了確定與產品接觸的合適的設備和包裝的物料(如不銹鋼級別，墊圈，潤滑劑的選擇);確定合適的公用設施(如，蒸汽，氣體，能源，壓縮空氣，加熱，HVAC[3]系統，水);對于關聯的設備確定合適的預防性維修(如所需要的必須的備用部件清單)。

　　②設施的衛生狀況

　　保護產品免受環境傷害，包括化學的，微生物的，物理傷害(如，確定合適的衣服和長衣，衛生相關的);保護環境(如人員，潛在的交叉污染)免受到所生產的產品造成的相關傷害。

　　③廠房/ 設備/ 設施的確認

　　確定廠房，建筑，生產設備以及實驗室儀器(包括適當的校正方法)的確認的范圍和廣度。

　　④設備清潔以及環境控制

　　在目標使用的基礎上區分影響和決策(如：多重目的對單一目的、單批對連續性生產);確定可接受的清潔驗證限度。

　　⑤校正/ 預防性維修

　　通過風險管理設立合適的校正及維修時間表。

　　⑥計算機系統以及計算機控制設備

　　通過風險管理選擇計算機硬件和軟件的設計方案(如：模塊，結構，故障耐受性);確定驗證的廣度(如：辨識關鍵操作參數、要求與設計的選擇、代碼評審、檢測和測試方法的廣度、電子記錄及信號的可信度)。

　　(10)物料管理部分的質量風險管理

　　①對供應商和合同廠家進行評估和評價

　　對供應商和合同廠家提供一個全面的評估(如審計，供應商質量協議)。

　　②起始物料

　　對與起始物料變動相關的差異以及可能的質量風險進行估計(如，時長，合成路線)。

　　③物料使用

　　確定待驗狀態下的物料是否適宜使用(如：為了進一步內部加工);確定重處理，返工，使用回收物料的適宜性。貯藏，后勤以及分裝條件。評估為確保保持適宜的儲存和運輸條件的安排的正確性(如：溫度、濕度、容器設計、冷鏈管理)。維持基本設施(如，確保正確運輸條件的空間，臨時貯藏，危險物料和控制物料的處理，海關報關)。提供適當信息以便確保藥品有效性(例如，供應鏈的風險排行)。

　　2.生產部分的質量風險管理

　　(1)驗證

　　通過風險管理采用最差狀況方法來確定驗證以及驗證活動(如分析方法，工藝，設備和清潔方法)的范圍和程度;測定跟蹤措施(如，取樣，監控以及再驗證)的廣度;區別關鍵的和非關鍵的工藝步驟以便于設計驗證方案。

　　(2)過程取樣檢測

　　評價過程工藝控制實驗的頻率和廣度(如：證明在有效控制條件下減少的檢測);對工藝分析技術(PAT)及參數和實時放行的聯合使用進行估計和證明。

　　(3)生產策劃

　　測定適當的生產策劃(例如：專用的，暫時現行的生產工藝順序)。

　　3.實驗室控制和穩定性研究部分的質量風險管理

　　(1)超標數據(OOS)和異常分析(AAR)結果

　　在調查超標數據和異常分析結果期間，辨識潛在的根本原因以及改正措施。

　　(2)復驗期/失效期

　　評估中間體、輔料和原料的測試和儲存的正確性。